Przyczyny powstawania białaczek są nadal nieznane, niemniej uważa się, że istnieje genetyczna predyspozycja do rozwoju tego typu nowotworu. W komórkach białaczkowych często występują aberracje chromosomowe, które stwierdza się także w stanach przedbiałaczkowych, do których należą tzw. zespoły mielodysplastyczne. Na przykład wśród pacjentów z CML u 9 na 10 chorych w komórkach nowotworowych można wykryć obecność tzw. chromosomu Filadelfia (tzw. chromosom Ph - od słowa Philadelphia). Zaburzenie to nie jest wrodzone, występuje jedynie w komórkach nowotworowych i nie może być przekazywane potomstwu. Dowodem na udział czynnika genetycznego jest częstsze występowanie białaczek u dzieci z zespołem Downa, choroby, w której dochodzi do wrodzonego zaburzenia struktury lub liczby chromosomów. Stwierdzono także, że jeden z wirusów z rodziny HIV występuje w pewnej specyficznej postaci białaczki. Wpływ na rozwój nowotworu mają czynniki środowiskowe, między innymi palenie papierosów. Naukowcy uznali też, że zwiększona ekspozycja na promieniowanie, niektóre chemikalia używane w domu lub miejscu pracy oraz promieniowanie elektromagnetyczne niskiej częstotliwości może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia białaczki. Jak dotąd nie istnieją jednak żadne dowody wiążące jednoznacznie rozwój białaczki z jakimkolwiek czynnikiem.